慢性阻塞性肺病（COPD）全维度研究

01 前言

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，慢性呼吸系统疾病被WHO定义为影响人类健康的四大慢性疾病之一^[1]，包括慢性支气管炎、肺气肿和小气道阻塞，对人体健康构成了严重威胁，显著影响患者生活质量^[2]。不完全可逆的气流受限、炎症、粘液分泌过多和支气管粘膜上皮病变是该病的主要病理基础。

1.1 流行病学

COPD的患病率受地区、年龄、性别影响较大。在《柳叶刀》2018年的一项报道中显示，中国20岁及以上成人的COPD患病率为8.6%，预计在2015年，中国20岁及以上成人COPD患者能达到百万人。报道中显示，男性患病率为11.9%，女性患病率为5.4%，男性明显高于女性，这可能与吸烟史有关。20岁以上患病率为2.1%，而大于40岁人群的COPD患病率为13.7%，明显高于20-39岁人群^[5]。受累于吸烟率，中国的 COPD 死亡率正呈上升趋势。到 2030 年这一比例可能达到 33%^[6]。

1.2 病因及发病机制

COPD发作由基因与环境因素共同导致，与烟草烟雾、二手烟暴露、室内外空气污染、职业暴露、生物质烟雾、遗传因素、长期哮喘、饮食和结核病等因素相关，一般认为烟草是最主要的因素^[2]，不过值得注意的是，随着社会发展及环境变化，非吸烟者的患病概率也在增加，根据美国胸科学协会社区调查显示，30%的COPD患者从未吸烟^[7]。COPD由慢性支气管炎和肺气肿进一步发展而来，发展为不可逆的持续性气流受限，这是慢阻肺的标志。上皮细胞及多种炎症细胞共同介导慢阻肺的发生，其结果主要包括上皮屏障纤维化致功能受损、肺泡壁破坏、肺部腺体粘液分泌增加。

持续炎症导致气道壁胶原沉积（Ⅰ型胶原增加 60%，Ⅲ型胶原增加 40%），同时肺泡间隔弹性纤维断裂，肺弹性回缩力下降 50% 以上。这种结构改变使气道闭合容积增加，呼气时气道过早塌陷，形成特征性气流受限。气流受限程度是一种客观的、重复性良好的诊断和评价慢阻肺的指标。

氧化应激是导致COPD 的重要一个因素。以香烟为例，香烟烟雾每支含 10^15^ 个自由基，主要为超氧阴离子与羟基自由基^[8]。这些活性氧（ROS），引发黏液高分泌，而过多的粘液分泌和中性粒细胞的积累又会产生大量的活性氧（ROS）。ROS会导致抗蛋白酶失活，抗蛋白酶对蛋白酶具有抑制作用，其中α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）是活性最强的一种，在由蛋白酶-抗蛋白酶失衡引起的肺组织结构破坏中，α1-AT失活是最关键的。ROS 可氧化α1-AT活性位点，使其与弹性蛋白酶结合能力大幅度降低，加剧蛋白酶失衡。在2000年发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）的一项研究中显示，COPD 患者呼出气冷凝物中8-异前列腺素 F2α（氧化应激标志物）水平较正常人升高 2-3 倍。

慢性炎症在COPD的发生和发展中起着重要作用，主要影响肺实质和周围气道。这种慢性炎症的特征是巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞数量增加。巨噬细胞与中性粒细胞在COPD患者的慢性炎症中起重要作用。受氧化应激影响，中性粒细胞大量募集于气道，释放属于丝氨酸蛋白酶的基质金属蛋白酶（MMP)与中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），破坏的肺泡组织，重塑气道。中性粒细胞的免疫反应是氧化应激的诱因，中性粒细胞对于感染的刺激十分敏感，在COPD患者受到感染刺激后，中性粒细胞聚集并吞噬感染源，释放蛋白酶保护细胞和组织，但同时也产生了ROS。巨噬细胞也会聚集在肺泡壁受损部位，且肺气肿的程度与巨噬细胞的数量相关，巨噬细胞在受到激活后释放大量炎症因子，介导炎症反应，在COPD患者的BALF中常常可以检测到大量的巨噬细胞，和与其相应的趋化因子CCL2和CXCL1^[9]。

在部分患者体内，嗜酸性粒细胞、辅助性 T 细胞 2（Th2 细胞）或 2 型固有淋巴细胞（ILC2）的数量可能出现增多。这些细胞能够与上皮细胞、内皮细胞等结构细胞相互作用，共同释放多种炎症介质，参与炎症反应的调控过程。

doi: 10.3389/fimmu.2024.1404615. PMID: 39185405; PMCID: PMC11341368.

02 COPD动物模型

2.1 COPD小鼠模型

动物模型的构建与应用是疾病研究领域的重要技术手段，准确有效的动物模型构建为解析疾病发病机制、筛选潜在治疗药物提供了关键支撑。当前，多种动物模型已被广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病因探索、发病机制阐明、新型治疗靶点发现及新疗法疗效评估等研究中，为该疾病的基础与转化医学研究奠定了重要基础。使用烟草烟雾、脂多糖、弹性蛋白酶、免疫诱导是常用的COPD动物模型造模方式，模型的基本特征包括气腔扩大、粘液分泌增多、慢性炎症和气道重塑。理想情况下，COPD动物模型会表现出和人类似的COPD特征，但仍具有局限性，在选择COPD模型时，应注意不同模型之间的差异。由于人类和啮齿类动物在基因上有许多相似之处，因此小鼠和大鼠被广泛用于研究人类的呼吸系统疾病研究。

香烟烟雾诱导小鼠模型

方法：SPF 级 C57BL/6J 雄性小鼠（体重20-22g），将小鼠置于烟熏箱内，每日用 5-10 支香烟烟熏 30-60 分钟，每周持续 5-7 天，造模周期为 8-12 周。

原理：香烟烟雾中的尼古丁、焦油等有害成分可诱导气道炎症、黏液分泌增加及肺组织损伤，模拟人类长期吸烟导致的 COPD 病理生理过程。

优缺点：操作相对简单，能较好地复现吸烟相关 COPD 的发病机制，是最常用的造模方法之一。但是烟雾浓度和成分难以精确控制，不同品牌香烟成分存在差异，且造模周期较长。

脂多糖（LPS）联合香烟烟雾诱导小鼠模型

方法：SPF 级 C57BL/6J 雄性小鼠（体重20-22g），先采用香烟烟雾暴露法处理小鼠，同时在特定时间点（如第1天、第14天）经鼻腔滴入 50~100μg LPS。

原理：LPS 可激活炎症细胞，引发肺部炎症反应，与香烟烟雾的损伤作用协同，加速并加重肺部炎症及组织破坏，更贴近人类 COPD 的复杂病理过程。

优缺点：能在较短时间内诱导出更显著的肺部炎症和肺功能改变，提高模型的成功率与稳定性。需要注意的是，LPS剂量需严格控制，避免小鼠过度炎症反应或导致死亡。

2.2 COPD大鼠模型

大鼠也常被用于研究呼吸系统，使用大鼠的优势之一是能在烟草烟雾暴露 3 至 6 个月内产生类似肺气肿的损伤。大鼠还模拟人类的慢性支气管炎特点。在长期暴露于烟草烟雾后，大鼠会出现人类COPD常见的粘液变性。与小鼠造模方法类似，大鼠模型包括脂多糖诱导法（LPS)^[13]、脂多糖联合香烟烟雾诱导法^[14]、香烟烟雾诱导法^[15]。

脂多糖（LPS）联合香烟烟雾诱导大鼠模型

方法：每次持续吸入新鲜香烟烟雾30 min，每日2次，持续数周至数月，于第1、15天在麻醉状态下经鼻给予造模大鼠脂多糖200μL，滴注日不进行烟熏处理。

原理：烟雾刺激使大鼠肺部氧化应激，结合LPS造成的肺部损伤，诱发肺功能下降、肺气肿、小气道重塑，模拟COPD的典型特征。

香烟烟雾诱导大鼠模型

方法：SPF雄性SD大鼠，至于烟熏箱中，使用香烟燃烧发生器每次点燃10根香烟，并将烟雾浓度维持在6%-8%，每天两次，每次30~45min，每周5~6天，持续12周以上。

原理：利用烟雾中的有害化学物质（如尼古丁、焦油、一氧化碳等）引起肺部炎症反应、气道上皮损伤、黏液分泌增加以及肺组织结构的破坏，进而导致慢性阻塞性肺疾病的病理改变和肺功能下降，模拟人类长期吸烟导致的COPD病理过程。

03 药物治疗方案

COPD的治疗旨在缓解症状、延缓病情进展、改善生活质量，药物治疗可以缓解慢阻肺的症状。

支气管舒张剂是COPD常用治疗药物，可以松弛气道平滑肌细胞，缓解气道痉挛，扩张支气管，改善气流受限。相较于口服制剂，吸入给药途径可使药物直接作用于靶器官，显著提高局部药物浓度，同时减少全身不良反应，因而成为临床首选给药方式。

目前临床常用支气管舒张剂主要包括β₂受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类。β₂受体激动剂通过激活气道平滑肌细胞膜上的β₂肾上腺素能受体，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度，介导平滑肌舒张；抗胆碱能药物则通过竞争性拮抗M胆碱受体，阻断乙酰胆碱介导的气道收缩；甲基黄嘌呤类药物可通过抑制磷酸二酯酶，减少cAMP降解，从而舒张支气管。

糖皮质激素适用于中重度COPD患者，尤其合并频繁急性加重者。吸入性糖皮质激素（如布地奈德、氟替卡松）可抑制气道炎症细胞的活化和迁移，降低炎症介质释放；急性加重期常需系统性使用糖皮质激素（如泼尼松龙），通过调节NF-κB等炎症信号通路，快速缓解临床症状，但需警惕长期使用带来的骨质疏松、感染风险增加等不良反应^[16]。

COPD的治疗也包括抑制肺部炎症和祛痰治疗，磷酸二酯酶-4抑制剂（如罗氟司特）可选择性抑制气道炎症细胞内的磷酸二酯酶-4，升高cAMP水平，减少炎症介质释放，适用于存在慢性支气管炎表型且频繁急性加重的患者；黏液溶解剂（如氨溴索、N-乙酰半胱氨酸）通过降低痰液黏稠度，缓解气道阻塞^[16]。

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