MPTP、PFF、6-OHDA等诱导的帕金森症动物模型你选对了吗？

01 前言

帕金森病(PD)已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，我国 65 岁以上人群患病率高达 1.7%，且呈逐年上升趋势，给家庭和社会带来沉重负担。典型症状包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状，严重影响患者的生活质量。且帕金森病的早期症状隐匿，且临床表现多样，缺乏特异性的生物标志物，导致早期诊断困难，确诊时往往病情已达中晚期。

1.帕金森病的研究趋势：

1.1病理机制研究：a-syn和神经炎症在帕金森病的发生发展中起到关键作用，且二者的相互作用可促进疾病进展。此外，线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质稳态失衡等也被认为与帕金森病的神经退行性病变有关^[1]。

1.2遗传与基因研究：通过对 PD-GWAS 数据等的分析，已确定多个与帕金森病风险独立相关的基因位点，如 LRRK2、PRKN、PINK1、DJ-1、SNCA 等，为深入了解帕金森病的发病机制和遗传易感性提供了重要线索。

02 帕金森病主流动物模型及应用

2.1基因突变鼠

通过构建携带特定基因突变的小鼠模型，如LRRK2、SNCA、Parkin、PINK1、DJ-1等基因突变模型，可深入研究这些基因突变在帕金森病发病中的作用机制。例如，LRRK2 G2019S突变小鼠模型可帮助理解LRRK2激酶活性与神经退行性变之间的关系；SNCA G51D突变小鼠模型能够准确模拟帕金森病的起病过程和病理特征。这些模型可用于评估基因治疗、小分子药物等新型治疗方法的疗效，为开发针对性的治疗策略提供重要依据。

2.2 PFF诱导模型

α-synuclein预形成纤维（PFF）诱导的模型中，α-synuclein的异常聚集和传播是研究重点。通过向小鼠脑内纹状体、前嗅核（AON）和前脑束（MFB）等部位注射PFF，诱导内源性α-突触核蛋白发生错误折叠和聚集，可观察到其引发的神经原纤维缠结、路易小体样病理结构以及神经元死亡等现象。这种模型通常用于深度研究α-synuclein在帕金森病病理进程中的作用。

2.3 利血平诱导模型

利血平是2型囊泡单胺转运蛋白（VMAT）的抑制剂。利血平给药通过减少囊泡储存和释放导致神经末梢单胺耗竭和丢失，进而导致运动减退和肌肉僵硬。利血平最初因其能够消耗细胞单胺含量而被用作抗高血压药物，临床应用导致患者出现嗜睡、抑郁和运动障碍。左旋多巴（L-DOPA）可以部分挽救利血平给药的效果。然而，利血平模型无法产生路易体样包涵体和DA神经元的永久性丢失，不常用于研究PD病理学的晚期标志。利血平可作为研究PD疾病进展和神经化学特征的模型。

03 派思维新关于帕金森病的动物模型

3.1 MPTP诱导模型：

MPTP诱导作为一种传统神经毒素模型，在全身给药后，可迅速穿过BBB，并被星形胶质细胞代谢为MPDP+（1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶），进一步转化为MPP+，MPP+通过与MCI结合导致ATP形成和ROS产生的急性缺陷，并最终导致神经元死亡^[2]。

MPTP几乎可以复制PD的所有运动障碍，包括震颤、僵硬、运动缓慢、姿势不稳和冻结。因此MPTP诱导的小鼠模型是研究帕金森病的“金标准”之一，被广泛用于筛选和评估各类神经保护药物对神经元的保护作用以及对运动功能障碍的改善效果。值得注意的是啮齿动物对MPTP毒性不太敏感，需要在几天内多次给药才能诱导神经元变性。

3.2 PFF诱导帕金森模型

通过纹状体注射诱导，单次注射α-Syn PFFs可在30天后诱导黑质多巴胺能神经元丢失和运动缺陷。病理变化呈时间依赖性，通常在注射后1个月出现α-Syn聚集，3-7个月后多巴胺神经元显著丢失，10个月后出现广泛脑区病理^[3]。

用于评估抗聚集化合物（如NOX抑制剂）、抗炎药物（如补体C4靶向治疗）和神经保护剂（如PAANIB-1）的效果。

行为学评估：通过转棒实验、爬杆测试、Morris水迷宫等检测运动及认知功能。

3.3 6-OHDA诱导帕金森病

6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病（PD）模型是一种经典的神经毒素模型，通过选择性损毁多巴胺能神经元，模拟PD的运动症状和神经病理特征。该模型广泛应用于机制研究、药物筛选和神经保护策略评估。

通过纹状体注射6-OHDA导致选择性损毁，注射后1-2周即可观察到稳定的神经元丢失和行为缺陷。

04 展望

随着神经科学、分子生物学、遗传学、生物信息学等多学科的不断发展和交叉融合，将为小鼠帕金森病模型的研究和应用带来新的机遇。通过整合多学科的研究方法和技术手段，有望更全面地解析帕金森病的发病机制，发现新的治疗靶点和生物标志物，并开发出更具创新性的治疗方法。

参考文献

[1]DauerW, Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron. 2003 Sep 11;39(6):889-909.

[2]MustaphaM, Mat Taib CN. MPTP-induced mouse model of Parkinson's disease: A promising direction of therapeutic strategies. Bosn J Basic Med Sci. 2021 Aug 1;21(4):422-433. 

[3]TianY, Xian J, Tian Y, Gao X. Establishment of a staging model for Parkinson's disease in mice. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2023 Apr 30;69(4):141-146.