01 前言
在疼痛研究领域，动物模型的选择直接关系到实验结果的可靠性和临床转化的可能性。研究者该如何选择合适的动物模型，避开假阳性陷阱？本文将为您全面解析疼痛研究中的模型选择策略。
1.1 疼痛研究的“性别陷阱”：你可能掉进的第一坑
麦吉尔大学团队在《自然评论神经科学》上发表的一篇重要评论指出：由于实验中雄性动物的大量使用，疼痛研究文献存在严重偏见。研究人员提出的实验想法都是建立在雄性实验基础上的，导致这些假设在雄性身上起作用，而在雌性身上无效。这种偏差的根源在于：实验检验的假设都建立在先前来自雄性实验数据的基础上，自然只对雄性有效。这意味着研究人员离开发对女性真正有效的止痛药还有很长的路要走。
避开陷阱的解决方案：
- 同时使用雌性和雄性动物进行实验
- 分析数据时考虑性别因素
- 避免将单一性别的结果过度外推
02 经典疼痛模型解析：如何精准匹配研究目标？
2.1外周神经病理性疼痛模型：四种经典选择
2.1.1慢性坐骨神经压迫模型（CCI）
- 操作要点：暴露坐骨神经主干，用缝合线间隔1mm轻度结扎3次（力度以可见神经微凹陷为度，可见结小腿肌肉或脚趾轻微抽动）[1]。
- 优势：同时表现机械痛和热痛，表型明确且疼痛周期长（≥21天）。
- 难点：结扎力度需精准（建议结扎后神经直径缩小≤30%），过度压迫可导致运动功能障碍。
2.1.2 坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）
- 操作要点：暴露坐骨神经后分离其三大分支，选择性结扎并切断胫神经和腓总神经，保留腓肠神经完整[2]。
- 优势：术后1天机械痛显著下降，3天左右基本稳定，疼痛维持稳定（≥28天），适合长期机械痛敏研究。
2.1.3 奥沙利铂诱导的外周神经痛
- 操作要点：急性模型单次剂量为2-4 mg/kg，而慢性模型则采用累积剂量8-16 mg/kg[3]。
- 优势：90%给药大鼠出现特征性冷痛觉过敏，与临床患者遇冷诱发疼痛的症状高度一致。
- 局限：多次注射虽可诱导慢性神经痛，但机械痛阈变化不如紫杉醇模型稳定。
2.1.4 紫杉醇诱导的外周神经痛
- 操作要点：隔日腹腔注射2 mg/kg的方案，注射4-10次（累积剂量8-20 mg/kg）[4]。
- 优势：重复给药诱导进行性机械痛觉过敏，病理变化与人类CIPN相似度高。
- 局限：不能模拟临床常见的冷诱发疼痛。
2.2炎症性疼痛模型：从急性到慢性
2.2.1胶原诱导类风湿关节炎大鼠模型（CIA）
- 操作要点：异源性Ⅱ型胶原（通常是牛或鸡来源）与CFA混合后足皮下注射[5]。
- 优势：约第10天出现后足肿胀，21天达高峰，病程约6-7周。
- 局限：CIA模型以四肢远端关节（踝、足趾）受累为主，而人类RA更常累及近端小关节（如手指、腕关节）。
2.2.2 CFA诱导的炎症性疼痛模型
- 操作要点：大鼠尾根部皮内或足跖部注射福氏佐剂[6]。
- 优势：注射后几小时内即出现局部红肿、热痛反应，机械痛阈（PWT）和热痛阈（PWL）显著降低。
- 局限：CFA模型主要模拟炎症性疼痛，而人类慢性疼痛（如神经病理性疼痛）机制更复杂。
03 疼痛评估：关键指标决定数据可靠性
3.1 机械痛阈值检测（von Frey法）
- 将动物置于铁丝网箱内适应30分钟
- 使用一套强度不同的纤维丝（0.008g-300g）测试
- 垂直朝向足底中央施力，持续6秒
- 观察缩足、甩足、抬足或舔足等反应
- 采用up and down法测定机械缩足阈（PWTs）
3.2 热痛阈值检测
- 将动物置于30℃恒温玻璃板上适应
- 采用热辐射刺激足底中央皮肤
- 记录从刺激开始到出现缩足反应的时间
- 重复测定3-5次，每次间隔5分钟
参考文献
[1] 刘柏彤,张薇,蒋一璐,等. 坐骨神经慢性压迫损伤动物模型的不同制备方法比较[J]. 世界科学技术-中医药现代化,2021,23(2):477-481.
[2] 陈晶,周亮,王亚云,等. 揭示神经病理性疼痛机制:坐骨神经分支选择性损伤模型的研究进展[J]. 中国临床康复,2005,9(1):139-141.
[3] 刘晓宇. 米氮平和普瑞巴林在奥沙利铂导致大鼠神经病理性疼痛模型中的镇痛作用及机制研究[D]. 上海:第二军医大学,2013.
[4] Polomano RC, Mannes AJ, Clark US, Bennett GJ. A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel. Pain. 2001 Dec;94(3):293-304.
[5] Rosloniec EF, Cremer M, Kang AH, Myers LK, Brand DD. Collagen-induced arthritis. Curr Protoc Immunol. 2010 Apr;Chapter 15:15.5.1-15.5.25.
[6] Silva SP, Martins OG, Medeiros LF, Crespo PC, do Couto CAT, de Freitas JS, de Souza A, Morastico A, Cruz LAX, Sanches PRS, Caumo W, Gamaro GD, Torres ILDS, de Souza ICC. Evidence of Anti-Inflammatory Effect of Transcranial Direct Current Stimulation in a CFA-Induced Chronic Inflammatory Pain Model in Wistar Rats. Neuroimmunomodulation. 2022;29(4):500-514. doi: 10.1159/000520581. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35108707.
