雄激素性脱发（AGA）动物模型—从机制研究到药效评价的全方案

01 前言

雄激素性脱发（Androgenetic Alopecia, AGA）又称雄秃，是最常见的脱发类型，它是起始于青春期或青春后期的一种进行性毛囊微型化的疾病，困扰着全球数以亿计的人群。在中国，男性患病率高达21.3%，女性患病率约为6.0%，而70岁及以上人群中男女患病率分别为41.4%和11.8%，且这一数字仍在持续增长。虽然此疾病对人们的身体健康影响不大，但却严重影响患者的心理健康和生活质量。

AGA的发病机制主要与雄激素代谢异常、毛囊微小化及毛囊周期紊乱有关。面对如此普遍的疾病，开发有效治疗方法迫在眉睫，而动物模型作为连接基础研究与临床应用的桥梁，已成为探索AGA发病机制和评价新疗法的关键平台。本文将系统介绍AGA动物模型的构建方法、应用场景及药效评价体系，为科研与药物开发提供实验方案参考。

02.机制解码，雄激素脱发的核心通路

雄激素性脱发的病理机制错综复杂，其核心在于雄激素信号通路的异常激活。睾酮在5α-还原酶作用下转化为活性更强的二氢睾酮（DHT），后者与毛囊真皮乳头细胞中的雄激素受体（AR）结合，引发一系列级联反应。 DHT对AR的亲和力比睾酮高出2-3倍，激活效力增强3倍。这种过度的结合导致毛囊周期紊乱和微小化，终毛逐渐被毳毛替代，最终形成特征性的脱发模式。

在分子层面，多条信号通路共同参与了这一过程：Wnt/β-catenin通路：雄激素抑制此通路活性，干扰毛囊正常再生^[1]；炎症反应通路：毛囊周围炎症浸润，TNF-α、IL-1β等炎症因子加速毛囊退化；转化生长因子-β（TGF-β）通路：促进毛囊细胞凋亡的关键因子。

03.模型构建，五大技术路径的突破与挑战

可靠的AGA动物模型是机制研究与药物开发的核心工具，但需根据研究目标合理选择模型类型和评价体系。动物模型需模拟人类AGA的激素依赖、毛囊周期异常及组织病理特征，目前科研界已开发出五大技术路径，各有千秋：

2.1激素诱导模型：黄金标准

通过给动物注射雄激素（如DHT或睾酮）来诱导脱发。这种方法可以模拟雄激素过多引起的脱发病理生理状态，操作简单，成本低，是目前最广泛应用的方法。传统方法采用多点皮下注射，但存在操作困难、溶剂积聚导致皮肤溃烂等问题。脱毛技术也经历了革新，“剃毛+脱毛膏”组合已取代刺激性的松香石蜡拔毛法，减少对毛囊周期的干扰，延长观察窗口期至18天^[3]。

2.2基因工程模型：精准模拟

包括AR转基因小鼠和基因敲除模型。K5-HAR转基因小鼠通过角蛋白启动子（如K14）驱动AR在毛囊中过表达，模拟人类AGA的毛囊敏感状态，用于研究AR信号通路的特异性作用。虽能在表皮表达人AR，但无法精准定位在毛囊真皮乳头细胞，与人类AGA存在差距^[4]。新兴的CRISPR/Cas9技术，使动物缺失特定的基因或基因功能，从而产生与雄激素源性脱发相关的表型，有望构建更精准的基因修饰模型。

2.3自发性模型：稀缺资源

残尾猕猴是唯一自发出现AGA的动物，可用于转化医学研究。但因成本高昂，饲养周期长且难以获得，应用受限^[5]。

2.4异种移植模型：人鼠嵌合

将人秃顶头皮移植至裸鼠，保留原始毛囊特性，是评价人源细胞治疗的理想平台。但技术要求高，成功率波动大。

2.5药物诱导模型：快速但非特异

使用某些化学物质（如化学剂Minoxidil等）或化学诱导剂，如硫酸可的松（corticosteroid）来诱导脱发。这些物质可以干扰毛发生长周期，抑制毛囊干细胞活性，导致毛发稀疏。模拟脱发的病理过程，但病理机制与人类AGA差异较大，应用逐渐减少。

派思维新实验模型展示：

1.Testosterone induced AGA model in mice

2.DHT induced AGA model in mice

04.评价体系，多维度精准评估药效

建立客观、量化的评价体系是AGA模型价值实现的关键。现代研究采用多维度指标综合评价毛发再生效果：

3.1宏观评分系统

3.1.1毛发密度：

背皮评分法，单位面积内毛发的数量及分布情况，反映毛发生长总体状态。此法对毛发再生过程精细划分：

-灰色区域期（2.0-3.0分）：毛囊激活初期；

-黑色区域期（3.0-4.0分）：毛发形成但未突破表皮；

-毛发穿出期（4.0-5.0分）：毛发萌出长度≤2mm ；

-毛发覆盖期（5.0-6.0分）：毛发长度>2mm，完全覆盖；

该系统要求至少3人盲法评估或借助图像分析软件，最大限度减少主观偏差。

3.1.2毛发生长周期（Anagen/Telogen比例）：

毛囊处于生长期（Anagen）或休止期（Telogen）的比例，直接反映毛囊活性。检测原理为小鼠毛发周期具有同步性，剃毛后可诱导毛囊进入生长期，并且在AGA模型中，DHT或基因缺陷会导致生长期缩短、休止期延长。

检测方法：

肉眼观察皮肤颜色：生长期：皮肤呈粉红色（毛囊充血增殖）；休止期：皮肤苍白（毛囊萎缩）。

毛发拔出试验（Hair Pluck Test）：轻拔毛发，生长期毛发带有毛根鞘（白色鞘状结构），休止期毛发无鞘且易脱落。统计拔出的生长期毛发占比（需至少重复3次）。

荧光染料标记：注射荧光染料（如Hoechst 33342）标记增殖期毛囊细胞，通过荧光显微镜定量活性毛囊。

3.2组织病理学分析

毛囊微小化：HE染色是金标准，准确测量毛囊数量、直径及生长期/退行期比例。Masson三色染色则能评估毛囊周围纤维化程度，这是AGA晚期的特征性改变。

炎症浸润：CD3+ T细胞、巨噬细胞标记（免疫组化）。

3.3分子标志物检测

-激素水平：检测皮肤局部T、DHT浓度；

-酶活性分析：5α-还原酶（SRD5A2）活性检测；

-炎症因子谱：TNF-α、IL-1β等表达量；

-信号通路分子：AR、β-catenin、TGF-β1等关键蛋白表达；

05.药效验证，从模型到临床的转化之路

AGA动物模型已成为新药研发不可或缺的平台，近年来取得多项突破性进展：

4.1传统药物优化

植物药已被应用于AGA治疗多年。在实验研究中，植物提取物的局部和皮下给药已被扩展，显示出良好的毛发促进作用^[6]。锯齿叶-黄芩提取物的网络药理学研究与动物实验验证显示，其通过多靶点调控发挥疗效：降低皮肤DHT含量31.7%，提升血管内皮生长因子（VEGF）45.2%，同时调节AR、CYP19A1等26个靶点表达。

4.2生物技术突破

PROTAC技术引领新一代疗法：浙江大学团队开发的非侵入性AR降解剂C6实现重大突破，其皮肤滞留率达1.41%，能降解纳摩尔级AR蛋白（DC 50=262.38 nM），在0.4%浓度下使C57 BL/6小鼠毛发几乎完全再生，效果媲美5%米诺地尔^[7]。

干细胞疗法崭露头角：脐带间充质干细胞条件培养基（CM）联合口服抗雄激素治疗显示协同效应。CM中的旁分泌因子通过下调炎症基因、上调毛发诱导基因，促进毛囊提前进入生长期^[8]。

4.3新型生物材料

重组胶原蛋白疗法表现亮眼：局部注射2.0mg/mL的XVII型人源化胶原蛋白显著促进AGA小鼠毛发生长，其机制与激活Wnt信号通路相关。而与III型胶原蛋白联用时，效果进一步增强，为毛囊干细胞提供稳定的微环境。

06.未来之路，模型优化与多组学整合

面对现存挑战，AGA动物模型的发展呈现三大趋势：

5.1模型优化方向

人源化转基因模型的精准度提升，特别是实现AR在毛囊真皮乳头细胞的靶向表达，将极大提高临床预测价值。

5.2评价体系升级

人工智能驱动分析系统正在取代人工评分。自动毛发计数算法结合高分辨率成像，使毛囊密度评估更精准。多模态评价整合宏观、微观及分子多层次数据，构建全面药效图谱。

5.3转化医学突破

类器官技术与动物模型互补：将AGA患者来源的毛囊祖细胞形成3D类器官，实现“个体化药筛”。多组学整合分析（转录组+蛋白组+代谢组）揭示药物作用的全局网络，加速靶点发现。

07.总结

随着2023年《中国雄激素性脱发临床诊疗指南》的更新，动物模型数据的临床转化路径日益清晰，为从实验室到临床的最后一公里铺平道路。浙江大学生命科学学院的最新突破彰显了这一领域的巨大潜力：他们开发的非侵入性AR降解剂C6在动物实验中实现了毛发几乎完全再生，药效媲美传统药物米诺地尔。这一进展仅仅是开始。随着基因编辑技术的精进和人源化动物模型的发展，科研人员正在构建更贴近人类脱发病理的实验平台。当重组胶原蛋白、干细胞疗法和新型靶向药物在这些活体实验室中不断优化，毛囊再生的奥秘终将被完全破解。

撰稿人：吴金苗

参考文献：

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